Gebaut wurde das im damaligen Herzogtum Braunschweig gelegene Wasserschloss vom einst reichsten Mann des Landes: 1688 ließ Phillip Ludwig – der 1660 durch Herzog Rudof August von Braunschweig zum Probst ernannt und 1684 von Kaiser Leopold I in den Adelsstand gehoben wurde – das Schloss auf den Grundfesten einer ehemaligen Burg errichten.
Im neu erbauten Wasserschloss feierte der vermögende Aristokrat rauschende Feste. Zu seinen im prunkvollen Herzogsaal empfangen Gästen zählten unter anderen die Braunschweiger Herzöge Rudolf August und Anton Ulrich. Der Schlosspark wurde nach dem Vorbild französischer Gärten des Absolutismus von Gartenbaumeister Le Notre angelegt: Viele Elemente gleichen dem Garten von Schloss Sanssouci, der ebenfalls von Le Notre gestaltet wurde. Nach dem Tode des Schlossherren fiel Schloss Wendhausen 1718 an seinen Schwiegersohn Freiherr Conrad Detlev von Dehn – dem zweiten Ehemann seiner Tochter Ilsa Luise. Ilsa Luise starb vier Jahre nach ihrer Vermählung bei der Geburt ihres Sohnes, der sie allerdings um nur wenige Stunden überlebte. Freiherr Conrad Detlev von Dehn wurde somit zum reichsten Mann der Braunschweiger Lande und kurze Zeit darauf durch Kaiser Karl IV in den Grafstand erhoben. Nach 17 Jahren Regentschaft wurde er vom Landesfürst Herzog Ludwig Blankenburg gestürzt, ging nach Dänemark und stellte sich in die Dienste des Dänischen Königshauses. Seine Reichtümer verkaufte er an die Stadt Braunschweig, die das Schloss der herzoglichen Domänen-Kammer unterstellte.

Ende des 18. Jahrhunderts wurden das Schloss und der Garten durch die französische Besetzung stark verwüstet. 1836 pachtete die Braunschweiger Verlegerfamilie Vieweg das Schloss für 99 Jahre. Karl Vieweg bewirtschaftete Schloss Wendhausen und machte sich vor allem durch seine Pferdezucht einen Namen. 1873 erwarb die Familie das Schloss von der Stadt Braunschweig und ließ einen großen Teil des Parks aufforsten: Da ein Lustgarten nicht mehr zeitgemäß war, wurde aus dem zerstörten Park ein Nutzgarten mit Bäumen und Sträuchern aus verschiedensten Regionen dieser Erde. Umfassende Veränderungen gab es auch im Innern des Schlosses, für das unter anderem mit vielen wertvollen Kunstgegenständen ausstaffiert wurde. Nach dem Tode des letzten Erben der Familie kaufte die Stadt Braunschweig das Schloss 1941 von den Nachlasspflegern zurück. 1987 erwarb der Braunschweiger Architekt Carsten Henze das Schloss nach langjährigem Leerstand und restaurierte es vom Gewölbe bis zum Dach mit viel Liebe zum Detail.